1 września 1939 roku Niemcy zaatakowały Polskę. Leszno jako miasto przygraniczne (około 5 km za miastem znajdowała się granica polsko – niemiecka) posiadało garnizon wojskowy w składa który wchodziły 55 pułku piechoty i 17 pułku ułanów. W dniach 1- 2 września trwały przygraniczne potyczki i walki, m.in. kilka pocisków artyleryjskich spadło na miasto, a 2 września polskie oddziały przekroczyły granicę państwową i zajęły wieś Dębowa Łęka (Geyersdorf), podeszły pod rogatki Wschowy (Fraustadt) i ostrzelały ją ogniem artyleryjskim. Dodatkowo w Lesznie i okolicy miejscowi Niemcy strzelali do polskich żołnierzy i ludności cywilnej z ukrycia, w związku z wprowadzeniem na terenie całego kraju dekret Prezydenta RP stanu wyjątkowego i przejęciu władzy we wszystkich miastach przez wojsko. Schwytanych Niemców – dywersantów z bronią w ręku, będących obywatelami polskimi, aresztowano i ewakuowano przez Osiecznę w stronę Śremu, gdzie 3 września z wyroku sądu polowego Wielkopolskiej Brygady Kawalerii zostali skazani na śmierć i rozstrzelani, jak np. leszczyński fotograf Wilhelm Juretzky. W związku ze zmieniającą się sytuacją na froncie wojska polskie opuściły Leszno, a w nocy z 3 na 4 września 1939 roku oddziały niemieckie zajęły Leszno. W mieście działał oddział Selbstschützu pod dowództwem SS Sturmbannführera Möllera. Natychmiast po zajęciu miasta przez Niemców wzięto zakładników, m.in. Bolesława Karpińskiego, miejscowego nauczyciela i działacza społecznego. Aby zagwarantować spokój i porządek, część zakładników rozstrzelano 21 października 1939 roku pod murem więzienia na placu Kościuszki w ramach akcji Tannenberg. Polaków do aresztowania i rozstrzelania typowali miejscowi Niemcy – pastor Wolfgang Bickerich i późniejszy przywódca NSDAP w Lesznie Artur Krämer. Przewodniczącym sądu doraźnego, był dowódca Einsatzkommando 14 SS Sturmbannführer Gerhard Flesch. (ur. 1909 r. w Poznaniu, stracony za zbrodnie wojenne w Norwegii w 1948 r.) Leszno zostało włączone w granice III Rzeszy, jako cześć prowincji Okręg Kraju Warty (Reichsgau Wartheland). Leszczyńskie Gestapo miało swą siedzibę przy ulicy Hermann Göringstrasse 3 (obecnie ulica 17 Stycznia), a wcześniej przy Rynku 2. Na jej czele stał SS Untersturmfűhrer Wulf, natomiast później SS Untersturmfűhrer Hans Schuster. Niemcy obsadzili wszystkie urzędy i instytucje, zakazano działalności polskich szkół i stowarzyszeń. Wszyscy leszczyńscy Żydzi zostali aresztowani i wywiezieni z Leszna, ich majątki zostały skonfiskowane, a synagogę zamknięto. Utworzono Arbeitsamt (Urząd Pracy), wprowadzając obowiązek pracy dla wszystkich Polaków od 14 roku życia wzwyż, później obniżono granicę do 12 roku życia. Wezwanie do Arbeitsamtu (dzisiejszy budynek SP nr 1 w Lesznie) oznaczało skierowanie do pracy na miejscu lub np. do Francji, Niemiec czy Norwegii. Zdarzały się przypadki kierowania całych rodzin na roboty przymusowe, wraz z małymi dziećmi. Wszyscy obcokrajowcy pracujący na terenie Niemiec musieli nosić naszytą literę na ubraniu, oznaczającą narodowość, Polacy nosili literę „P”. Zmieniono nazwy wszystkich ulic w Lesznie, przykładowo ulica Marszałka Józefa Piłsudskiego (dzisiejsza ulica Słowiańska) nazywała się Adolf Hitlerstrasse, a aleje Zygmunta Krasińskiego – Mackensenstrasse a w dalszej części Dietrich Eckartweg, ulica 17 stycznia to Hermann Göringstrasse, plac Jana Metziga przemianowano na Platz der S.A. Szczególnie wyróżniono miejscowych Niemców – dywersantów, którzy zostali zabici w Lesznie 1 września podczas walk z polskimi oddziałami lub zostali rozstrzelani 3 września w Śremie przez polskie wojsko za dywersję. Jeden z przywódców dywersantów, mieszkaniec Leszna, fotograf Wilhelm Juretzky został patronem ulicy generała Józefa Hallera (dzisiejsza ulica Stefana Okrzei). Pozostali także stali się patronami leszczyńskich ulic: Erich Gaumer, Richard Jäschke, Richard Weigt, Wilhelm Wähner. Niemcy przywrócili nazwę miasta sprzed 1920 roku – Lissa. W celu zwiększenia ludności niemieckiej w mieście (szacuje się, że w 1939 roku stanowiła ona około 8% na 21000 mieszkańców), przystąpiono do wysiedlania ludności polskiej z mieszkań i kierowano ich do Generalnej Gubernii, np. do Tomaszowa Mazowieckiego, lub na roboty przymusowe. Akcję zaczęto od konfiskaty mieszkań i willi położonych w reprezentacyjnych częściach Leszna, z reguły pozwalano wziąć ze sobą mały bagaż, a cały dobytek musiał pozostać nie tknięty w opuszczanym mieszkaniu. Na spakowanie się dawano tylko kilka godzin. Wszystko odbywało się nocą. Na ich miejsce sprowadzano tzw. Baltendeutsche (Niemcy z krajów bałtyckich) lub z Rumunii. W 1943 roku według szacunków w Lesznie i okolicy osiedliło się około 4200 osadników niemieckich. Warto odnotować, że jednym z nich był Alfred Mensebach, architekt, który miał swoje biuro przy dzisiejszej ulicy Leszczyńskich. Był doradcą ówczesnego architekta miejskiego. Jako rezerwista policji w Technische Nothilfe został zmobilizowany do grupy SS Gruppenführera Heinza Reinefahrta mającej za zadania spacyfikować Warszawę po wybuchu powstania. 4 sierpnia 1944 roku oddziały SS dotarły do Warszawy, a Mensebach w ramach Sprengkommando wysadzał w powietrze m.in. Zamek Królewski, Halę Mirowską, oraz inne obiekty w Warszawie pomiędzy sierpniem a listopadem 1944 roku. Jako zapalony fotograf – amator, wraz z Thomasem Schmidtem z Nowego Tomyśla stworzył cały album przedstawiający niszczenie Warszawy, album ten przez kilka lat znajdował się po wojnie w Lesznie, obecnie przechowywany jest w Instytucie Zachodnim w Poznaniu. Losy Mensebacha po 1945 roku są nieznane, prawdopodobnie zginął podczas ucieczki z Leszna w ostatnich dniach stycznia 1945 roku pomiędzy Lesznem a Strzyżewicami. Osoby, które nosiły niemiecko brzmiące nazwiska lub posiadały niemieckich krewnych mogły ubiegać się o wpisanie na Volkslistę. Przystąpienie do niej dawało pewne przywileje, takie jak lepsza praca, wyższe zarobki, wyższe przydziały żywnościowe czy prawie równe traktowanie z obywatelami niemieckimi. Wśród ludności polskiej nie wzbudziła ona prawie żadnego zainteresowania, a złożenie wniosku o wpis na Volkslistę traktowano z największym oburzeniem i pogardą. Zakazano posiadania odbiorników radiowych, lornetek i aparatów fotograficznych, a nie zastosowanie się do rozporządzenia groziło wysokimi karami włącznie z karą śmierci. Zamknięto leszczyńską farę dla Polaków – katolików i aresztowano polskich księży (ks. Stefan Abt i Sylwester Marciniak) a jedyną czynną parafią był kościół w Kaczkowie, położony 30 km od Leszna. Okupanci utrudniali dojazd na odprawiane raz w miesiącu msze św. odmawiając wydania przepustek zezwalających wiernym na opuszczenie Leszna. Nowym proboszczem został rumuński Niemiec ksiądz Jacob Schmegner, kościół był dostępny tylko dla niemieckich wiernych. Utrudniano zawieranie małżeństw kościelnych i cywilnych. Od 1943 roku Polacy mogli wstąpić w związek małżeński po ukończeniu 28 lat, a Polka po ukończeniu 25 roku życia. Nowo narodzonym polskim dzieciom nie wolno było nadawać innych imion niż typowo polskie. Wprowadzono ograniczenia w handlu, pojawiły się kartki na podstawowe produkty żywnościowe i gospodarcze, a sklepy dla Polaków były czynne dopiero od godziny 14. Zamknięto wszystkie szkoły, oprócz pierwszych klas szkoły podstawowej, oraz pozostawiono nieliczne kursy zawodowe. Każdy Polak musiał ustępować miejsca na chodniku Niemcom i dodatkowo pozdrawiać ich przez zdjęcie nakrycia głowy. Na budynkach kawiarni, restauracji czy w parkach pojawiły się napisy „Nür für Deutsche” (tylko dla Niemców), dotkliwie dyskryminujące Polaków. Utworzono dwa obozy pracy przymusowej jeden wyłącznie dla Żydów przy ulicy Narutowicza, a drugi dla Polaków i Żydów w okolicach dzisiejszego osiedla Sułkowskiego. Obozy te istniały do 1943 roku, Polaków zwolniono, a więźniów żydowskich rozstrzelano lub wywieziono do obozów koncentracyjnych. Od początku okupacji istniał w Lesznie ruch oporu. Początkowo tajną organizację stworzyli leszczyńscy harcerze, tzw. Tajną Siódemkę – Otto Roszak, Tadeusz Berus. Jednak Gestapo szybko wpadło na jej ślad i doszło do aresztowań w 1940 roku, następnie ZWZ – AK z Jerzym Handke i Maksymilianem Lewandowskim na czele. Ten ostatni został aresztowany w 1944 roku w Lesznie i zginął zamordowany w 1945 roku w Żabikowie. Nie zapomniano o edukacji, od pierwszych dni okupacji istniało tajne nauczanie, działał amatorski teatr (przedstawienia odbywały się w mieszkaniu rodziny Muszkietów), a nawet biblioteki. Tajne nauczanie prowadzili m.in. Józef Stawiński, Izabella Perzyńska, Wanda Kasprzak. Coraz gorsza sytuacja Niemców na froncie wschodnim spowodowała przygotowania do ewakuacji Niemców z Leszna. Począwszy od listopada 1944 roku zaczęto kopać okopy i rowy przeciwczołgowe, do czego zmuszani byli Polacy w ramach tzw. Einsatz. Na przełomie 1944 i 1945 roku władze Kraju Warty opracowały plan ewakuacji ludności niemieckiej w przypadku zbliżania się wojsk radzieckich. Zakładał on podział Kraju Warty na trzy obszary: strefa A – wschodnia wraz z miastem Łódź, strefa B (środkowa), oraz strefa C (zachodnia). Ogłoszenie przez władze hasła „Florian Geyer” oznajmiało pierwszy stopień ewakuacji ludności niemieckiej obejmujący kobiety wraz z dziećmi, osoby starsze, oraz szpitale z personelem. Drugi stopień ewakuacji miał nastąpić po ogłoszeniu hasła „Frundsberg”, oznaczał ewakuację całej ludności niemieckiej, wszystkich urzędów oraz mienia niemieckiego. Od drugiej połowy stycznia 1945 roku przez miasto zaczęły przejeżdżać kolumny cywili i wojskowych uciekających przed nacierającą Armią Czerwoną. W kolejnych dniach stycznia 1945 roku, również leszczyńscy Niemcy zaczęli opuszczać swoje mieszkania i domy w obawie przed Rosjanami, często angażując do pomocy Polaków, niektórzy z nich popełniali samobójstwo nie chcąc opuścić swoich domów. W tym czasie w Lesznie zjawił się sztab grupy armii „Środek” z generałem pułkownikiem Ferdynandem Schörnerem na czele, swoją siedzibę ulokował w jednej z willi przy obecnej ulicy Święciechowskiej. Inne źródła podają, że był to dowódca 9 Armii generał Theodor Busse, który kwaterował w Hotelu Dworcowym przy ówczesnej Adolf Hitlerstrasse (dzisiejsza ulica Słowiańska). Niezależnie od personaliów dowódców, faktem jest, iż przebywali dość krótko w Lesznie, bowiem szybko postępująca ofensywa radziecka zmusiła ich do opuszczenia miasta. Jeszcze 29 i 30 stycznia 1945 roku na przedpolach Leszna dochodziło do potyczek pomiędzy oddziałami niemieckimi i radzieckimi. W wyniku ostrzału artyleryjskiego uszkodzona została gazownia miejska, budynek dzisiejszego I Liceum Ogólnokształcącego, oraz wiele domów prywatnych. Eugeniusz Wachowiak, jeden z ówczesnych mieszkańców podaje wiadomość o wzięciu do niewoli 29 stycznia 1945 roku czterech żołnierzy sowieckich. Ostatecznie 31 stycznia 1945 roku wojska radzieckie 1 Frontu Ukraińskiego zajęły Leszno, fakt ten oznajmiło bicie dzwonów kościelnych uruchomionych przez Jana Tschicha i Leona Banaszaka. Tego samego dnia rozstrzelano kilku Niemców pozostałych w Lesznie. Egzekucja miała miejsce na Rynku. Pozostali w mieście Niemcy zostali aresztowani i umieszczeni w obozie w Gronowie.